Isoniazide 109

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Le traitement de l'infection tuberculeuse latente (LTI) chez les patients à haut risque, tels que ceux en contact avec la tuberculose, les patients séropositifs pour le VIH, les condamnés, les sans-abri, ou les usagers de drogues, est une partie importante des stratégies nécessaires pour éliminer la tuberculose dans les pays développés . Les usagers de drogues méritent une attention particulière car ils sont souvent inclus dans plusieurs des groupes susmentionnés. Le traitement de la LTI avec de l'isoniazide chez ces patients alors qu'ils sont inscrits à des programmes d'entretien à la méthadone est avérée être une approche rentable. Cependant, l'un des principaux problèmes avec l'isoniazide et la combinaison de la rifampicine et le pyrazinamide est le risque d'hépatotoxicité. L'efficacité du traitement LTI comme une stratégie dans les groupes à risque particulier dépend du risque de développer la maladie active de la tuberculose, l'efficacité des médicaments utilisés, et le respect du régime de traitement. Sur le plan individuel, cela dépend de la relation entre les gains et les risques associés à l'administration d'un médicament à un patient sans la maladie. Les usagers de drogues ont un risque plus élevé de la tuberculose que ne le fait la population en général, bien que leur risque est plus faible que pour les autres groupes, tels que les contacts étroits des personnes atteintes de tuberculose, les personnes infectées par le VIH, avec les patients silicotiques, ou les patients présentant des résultats radiographiques compatibles avec la tuberculose antérieure. Bien qu'il y ait un consensus sur la commodité du traitement de la LTI chez les toxicomanes qui suivent des programmes de désintoxication, le risque d'hépatotoxicité d'isoniazide associé dans ce groupe n'a pas été complètement étudié. Les facteurs qui ont été liés à hépatotoxicité isoniazide associé sont l'âge, l'abus d'alcool, la malnutrition et les maladies du foie, y compris l'hépatite virale chronique. Les usagers de drogues ont souvent de multiples facteurs de risque de l'hépatotoxicité, y compris les infections chroniques d'hépatite B ou C et les virus consommation excessive d'alcool, en plus de la consommation de drogues. La sécurité d'utilisation de l'isoniazide chez les patients présentant ces facteurs de risque n'a pas été complètement étudié, et, bien que plusieurs études ont montré une incidence de l'hépatotoxicité supérieur à celui décrit pour la population générale, les facteurs prédisposants ne sont pas bien définis. L'objectif de cette étude était d'évaluer la sécurité du traitement de LTI avec de l'isoniazide dans une cohorte d'anciens usagers de drogues et d'étudier les facteurs qui peuvent prédire le développement de complications hépatiques. Résumé: L'incidence et les facteurs de risque associés à l'hépatotoxicité chez les patients atteints d'hépatite chronique n'a pas été systématiquement étudié. Par conséquent, nous avons mené une étude prospective qui a inclus les anciens toxicomanes qui ont été traités avec de l'isoniazide pour une infection tuberculeuse latente. Sur 415 patients, 20 (4,8 95 confiance CI intervalle, 37,4) avait hépatotoxicité diagnostiqué, et 6 (1,4 95 CI, 0.53.2) développé une hépatite clinique, aucun d'entre eux présentaient des symptômes graves. Dans cette étude, l'isoniazide a dû être retiré de 4,8 des patients en raison d'une toxicité hépatique. Parmi les facteurs étudiés seulement 2 facteurs étaient indépendamment associés à une hépatotoxicité isoniazide étaient la consommation excessive d'alcool (odds ratio OR 4,2, 95 CI, 1.610.8 P .002) et un niveau d'alanine transaminase élevé de référence (OR, 4.3 95 CI, 1.611.4 P 0,002). La présence d'anticorps du virus de l'hépatite C a été associée à une hépatotoxicité uniquement sur l'analyse univariée. Le traitement par l'isoniazide chez les utilisateurs de drogues semble être sûr et bien toléré, bien que des élévations asymptomatiques fréquents dans les niveaux de transaminases ont été observées. . Le taux de toxicité était significativement plus élevé chez les patients qui étaient des anticorps VHC et qui avaient des niveaux accrus d'ALT de référence par rapport aux autres groupes de patients (4 groupes de patients selon qu'ils avaient augmenté ALAT et / ou VHC-positivité). Aucun cas d'hépatotoxicité ont été observés chez les patients anti-VHC négatifs avec un taux d'ALAT élevées. Le pourcentage de buveurs excessifs d'alcool dans ces 4 groupes ne différaient pas significativement (de 15 à 20,4). Les élévations des transaminases se produisent habituellement au cours des 3 premiers mois de traitement, et le rôle de l'isoniazide comme agent causal était pas du tout clair. Dans la présente étude, parmi les 214 patients anti-VHC positifs, 46 avaient des niveaux de référence normaux d'ALT et, en 54, les niveaux d'ALT étaient élevés. La fréquence de la toxicité était significativement plus élevée dans le second (3 vs 11,4 P 0,02). Une valeur de transaminase normale implique généralement plus doux maladie du foie. Ce risque élevé de toxicité hépatique pourrait être expliquée par une augmentation de la toxicité chez les patients atteints d'hépatite plus actif. Pour cette raison, anti-VHC patients positifs avec des transaminases normales ne nécessitent pas une observation plus que ne le font anti-VHC patients négatifs. Note de la rédaction de Jules Levin: ALT normale ne signifie pas nécessairement plus douce maladie du foie. Son estime que 5-12 des patients infectés par le VHC ont ALT normal et la maladie du foie plus avancé, et le VIH / VHC coinfectés un pourcentage plus élevé d'individus avec ALT normale peut avoir la fibrose et les maladies du foie plus avancé. Clinical Infectious Diseases 2003 36: 293-298 Alberto Fernandez-Villar, 1, 2 Bernardo Sopena, 3 Rafael Vazquez, 1,2 Fernando Ulloa, 5 Enrique Fluiters 4 Mar Mosteiro, 2 Cesar Martnez-Vazquez, 3 et Luis Pineiro2 1Unidad de tuberculose, Servicios de 2Neumologa y 3Medicina Interna, 4Unidad de Investigación, Hôpital Xeral-CÉS et 5Servicio de Analisis Clnicos, Hôpital Nicolas Pena, Vigo, Espagne Une étude prospective a été réalisée pour la période de Novembre 1997 à Décembre 2001. la population étudiée était composé d'anciens usagers de drogues observées aux utilisateurs de drogue Unités Attention de notre ville (Vigo, Espagne). Les patients ont été inclus soit dans un programme de méthadone ou d'entretien de naltrexone ou dans un programme sans drogue. Ils ont été renvoyés systématiquement à notre tuberculose consulter, où une histoire clinique a été obtenue et le test cutané à la tuberculine et des analyses hématologiques et biochimiques ont été réalisées. les tests sérologiques pour la détection du virus de l'hépatite C (VHC), le virus de l'hépatite B et du VIH, ont été réalisées avec l'utilisation d'une méthode ELISA de troisième génération. Conformément aux lignes directrices espagnoles, la radiographie thoracique a été réalisée et des échantillons d'expectorations ont été obtenus chez les patients qui ont eu un résultat de test tuberculinique 5 mm. Après ces procédures ont été effectuées, les patients avec LTI qui ont complété les 7 jours de traitement par l'isoniazide ont été inclus. Les critères d'exclusion étaient les suivants: la séropositivité, la preuve d'une tuberculose active, une histoire de hépatotoxicité isoniazide associé, la réception préalable de traitement correct de LTI ou de la maladie de la tuberculose, et aminotransférases référence aspartate (AST) ou des niveaux de 3 alanine aminotransférase (ALT) fois la limite supérieure de la normale (LSN niveau normal, 40 UI / l). Avec le consentement du patient, l'isoniazide (300 mg) et de la pyridoxine (50 mg) ont été administrées par jour pendant 6 mois. Les médicaments ont été administrés sous la supervision directe avec la méthadone. Pour les patients qui ne sont pas dans un programme d'entretien à la méthadone, la conformité a été assurée en assurant la surveillance de la famille, en comptant les pilules, et la détection de métabolites isoniazide dans des échantillons d'urine. consommation excessive d'alcool a été définie comme une dose hebdomadaire moyenne de 280 g d'éthanol pour les hommes et 140 g d'éthanol pour les femmes pendant 1 an. Le niveau d'ALT a été utilisé pour établir une corrélation entre les valeurs de test de la fonction de base de foie avec la fréquence de toxicité. Les patients ont visité la clinique mensuelle jusqu'à la fin du traitement (mois 6), et les contrôles analytiques (hémogrammes et des tests de la fonction hépatique) ont été réalisées à la fin de la première, deuxième et quatrième mois. Consulte et l'analyse ont été programmés plus fréquemment lorsque l'hépatotoxicité était soupçonné. Critères de diagnostic de la toxicité hépatique et le retrait de isoniazide étaient les suivants. (1) isoniazide a été retirée lorsque les symptômes de l'hépatite avec AST et / ou d'élévation de la valeur d'ALT étaient 5 fois la LSN. Chez les patients asymptomatiques, AST et / ou valeur ALT élévations de 5 fois la LSN en 2 déterminations hebdomadaires consécutives ou une élévation unique de 250 UI / L ont été nécessaires. (2) Après le retrait de la drogue, les valeurs des transaminases devraient revenir au niveau de référence dans 40 UI / L. Soixante-cinq (16.1) de 403 patients prenaient d'autres médicaments psychiatriques par jour, principalement les benzodiazépines. En 403 patients (97,1), l'ingestion d'alcool a été calculé, et il a été considéré comme excessif pour 73 patients (17,6). Les valeurs de référence moyennes ALT et AST étaient 37 25 UI / L et 36 21 UI / L, respectivement, chez les buveurs d'alcool et 36 27 UI / L et 32 ​​17 UI / L, respectivement, chez les patients qui ne boivent pas d'alcool (P. 3). Dans 262 patients, l'indice de masse corporelle était connu pour 26 patients (9,9), il était de 20 kg / m2. Deux cent quatorze (51,6) de 415 patients avaient des anticorps du VHC détectés, et 8 (1,9) étaient anticorps de surface de l'hépatite B positif. Les niveaux de référence moyens ALAT et ASAT sont 48 29 IU / L et 41 21 IU / L, respectivement, chez les patients positifs anti-VHC, et 30 14 IU / L et 24 8 UI / L, respectivement, dans les anticorps anti-VHC patients négatifs (P 3 fois la LSN ont été détectés. Aucun de ces patients répondaient aux critères d'hépatotoxicité ou avaient des symptômes d'hépatite, et les valeurs des transaminases est revenu aux valeurs de base, même si la thérapie isoniazide a été maintenue. Onze patients (32,3) étaient des buveurs excessifs. Vingt (4,8) de 415 patients (95 CI, 37,4) ont développé une hépatotoxicité et l'isoniazide isoniazide associé a été retirée. L'ALT, AST, et les valeurs de pointe de bilirubine atteint dans ces sujets étaient 339 201 UI / L (plage, 207948 UI / L), 184 114 UI / L (plage, 73482 UI / L), et de 0,8 à 0,3 mg / dL (plage, 0.11.6 mg / dL), respectivement. Dix-neuf (95) de ces 20 patients étaient des hommes, avec un âge moyen de 30,3 6,6 années. Seuls 6 patients (1,4 95 CI, 0.53.2) avaient des symptômes de l'hépatite, tels que l'asthénie, des nausées ou des douleurs abdominales doux. Aucun d'entre eux de présenter un ictère ou d'autres manifestations qui impliquerait l'hépatite grave. Le temps jusqu'à ce que le diagnostic de la toxicité était 61,3 28 jours (plage, 21120 jours). Dans 17 (85) de 20 patients, le diagnostic a été fait au cours des 3 premiers mois, et seulement 3 patients était le diagnostic fait par la suite (à la fin du quatrième mois). En analyse univariée, les facteurs associés de manière significative à un risque accru de toxicité hépatique sont l'ingestion élevée de l'alcool, la présence d'anticorps anti-VHC dans le sérum, et une élévation des transaminases de base. En analyse multivariée, seule l'ingestion excessive d'alcool (OR, 4.2 95 CI, 1.610.8 P .002) et un niveau de référence anormale ALT (OR, 4.3 95 CI, 1.611.4 P .002) se sont avérés être des facteurs de risque indépendants pour l'élaboration d'hépatotoxicité. Le seul facteur significativement associé à une hépatotoxicité isoniazide symptomatique était consommation excessive d'alcool (OR, 9.5 95 CI, 1.752 P .01). Le taux de toxicité était significativement plus élevé chez les patients qui étaient des anticorps VHC et qui avaient des niveaux accrus d'ALT de référence par rapport aux autres groupes de patients (4 groupes de patients selon qu'ils avaient augmenté ALAT et / ou VHC-positivité). Aucun cas d'hépatotoxicité ont été observés chez les patients anti-VHC négatifs avec un taux d'ALAT élevées. Le pourcentage de buveurs excessifs d'alcool dans ces 4 groupes ne différaient pas significativement (de 15 à 20,4). L'efficacité du traitement LTI comme une stratégie dans les groupes à risque particulier dépend du risque de développer la maladie active de la tuberculose, l'efficacité des médicaments utilisés, et le respect du régime de traitement. Sur le plan individuel, cela dépend de la relation entre les gains et les risques associés à l'administration d'un médicament à un patient sans la maladie. Les usagers de drogues ont un risque plus élevé de la tuberculose que ne le fait la population en général, bien que leur risque est plus faible que pour les autres groupes, tels que les contacts étroits des personnes atteintes de tuberculose, les personnes infectées par le VIH, avec les patients silicotiques, ou les patients présentant des résultats radiographiques compatibles avec la tuberculose antérieure. Bien qu'il y ait un consensus sur la commodité du traitement de la LTI chez les toxicomanes qui suivent des programmes de désintoxication, le risque d'hépatotoxicité d'isoniazide associé dans ce groupe n'a pas été complètement étudié. Les facteurs qui ont été liés à hépatotoxicité isoniazide associé sont l'âge, l'abus d'alcool, la malnutrition et les maladies du foie, y compris l'hépatite virale chronique. Dans cette étude, l'isoniazide a dû être retiré de 4,8 des patients en raison d'une toxicité hépatique. Près d'un tiers de nos patients avaient des niveaux élevés de transaminases sériques avant qu'ils ont commencé à recevoir un traitement, 17,6 d'entre eux étaient des buveurs excessifs d'alcool, et 51,6 présentaient des anticorps du VHC détectable. Cette prévalence de l'infection par le VHC est plus faible que ce qui a été rapporté, parce que 44 de nos patients étaient des utilisateurs de drogues par voie parentérale (données non présentées). La définition de l'hépatotoxicité chez les patients atteints de maladies hépatiques précédentes est très contesté, car il est difficile d'établir l'influence de l'évolution naturelle de la maladie sous-jacente. Bien qu'il soit généralement recommandé que le traitement par l'isoniazide être interrompue lorsque les niveaux de transaminases augmentent à 35 fois la LSN, cette limite n'a pas été définie chez les patients dont les valeurs étaient déjà élevés avant qu'ils ont commencé à recevoir un traitement. Schenker et al. ont rapporté que les élévations des ALT et / ou les niveaux d'AST à 50100 UI / L plus les niveaux de référence peuvent définir la toxicité. Si ces limites d'interruption ont été appliquées dans notre étude, 64 (15.4) de 415 patients auraient eu une hépatotoxicité diagnostiquée. Néanmoins, seuls les 6 patients (1,4) présentaient des symptômes de toxicité hépatique, et le niveau de transaminase pic qui a été atteint est nettement inférieur à celui rapporté dans une étude récente qui a impliqué la population générale, dans lequel le suivi de la maladie était clinique. Dans une étude précédente, il a été démontré que l'hépatite biochimique est 6 fois plus fréquente que l'hépatite clinique. Performance des contrôles analytiques périodiques, qui, à l'heure actuelle, ne sont recommandées chez les patients présentant des facteurs de risque, peut contribuer à surestimer la fréquence réelle de l'hépatotoxicité quand il est diagnostiqué chez les patients asymptomatiques présentant une élévation temporaire de la valeur des transaminases produites par l'utilisation de l'isoniazide lui-même, l'ingestion de l'alcool, les patients maladie sous-jacente ou, plus probablement, l'action synergique de tous. Il est raisonnable de penser que, chez les patients présentant une altération du foie précédent, la détection précoce de la toxicité des médicaments pourrait réduire la gravité des dommages au foie. D'un point de vue pratique, lorsqu'ils traitent avec le traitement d'une LTI, l'approche devrait être similaire, conduisant à la drogue retrait et une évaluation minutieuse de savoir si elle doit être réadministré. Dans cette étude, comme dans ceux qui ont impliqué la population en général, la plupart des patients ont reçu un diagnostic dans les 3 premiers mois de traitement, lorsque la possibilité de cette complication doit être particulièrement pris en compte. Bien que nos patients ont été observés jusqu'à la fin du traitement, fin des réactions d'hépatotoxicité biochimiques ne pouvaient pas être exclues, parce que le dernier contrôle analytique a été réalisée au quatrième mois. Parmi les facteurs étudiés, seule l'ingestion excessive d'alcool et la modification précédente des valeurs d'ALT étaient indépendamment associés à un risque plus élevé d'hépatotoxicité. La présence d'anticorps anti-VHC n'a été associée à un risque plus élevé sur l'analyse univariée. Ungo et al. a rapporté que l'infection chronique associée au VHC augmente le risque de toxicité 5 fois chez les patients traités pour la maladie de la tuberculose par l'isoniazide, la rifampicine et le pyrazinamide. Récemment, dans une cohorte d'usagers de drogues traités par l'isoniazide pour LTI, 95 d'entre eux étaient séropositifs pour le VHC, Sadaphal et al. hépatotoxicité trouvé (niveau de 5 fois la LSN ALT) dans 9 des patients. Parce que seulement 6 patients étaient anti-VHC négatif, et parce qu'aucun d'entre eux avait hépatotoxicité, un rôle causal du VHC dans hépatotoxicité isoniazide n'a pas pu être prouvé. À notre connaissance, le présent rapport est le premier à étudier la sécurité de l'isoniazide dans un grand nombre de patients anti-HCVpositive par rapport aux patients dont l'âge et des habitudes similaires, mais qui étaient anti-VHC négatif. L'hépatite C chronique a un spectre clinique variable, et le taux d'hépatite C chronique est élevé chez les utilisateurs de drogues par voie parentérale. L'histoire naturelle de l'infection comprend un cours oscillant avec des phases de diverses activités cliniques, restant souvent dans une phase asymptomatique et en montrant les valeurs des transaminases normales. Inglesby et al. a montré que, dans une cohorte d'usagers de drogues VHC, 42 présenté avec des valeurs d'ALT toujours normaux, 15 avaient des valeurs élevées de façon permanente, et 43 ont connu des élévations intermittentes. Dans la présente étude, parmi les 214 patients anti-HCVpositive, 46 avaient des niveaux de référence normaux d'ALT et, en 54, les niveaux d'ALT étaient élevés. La fréquence de la toxicité était significativement plus élevée dans le second (3 vs 11,4 P 0,02). Une valeur de transaminase normale implique généralement plus doux maladie du foie. Ce risque élevé de toxicité hépatique pourrait être expliquée par une augmentation de la toxicité chez les patients atteints d'hépatite plus actif. Pour cette raison, les patients anti-HCVpositive avec des transaminases normales ne nécessitent pas une observation plus étroite que ne le font les patients anti-HCVnegative. Nous avons pas effectué des tests de confirmation avec la détermination du niveau de l'ARN du VHC, il est donc possible que certains des patients anti-HCVpositive, en particulier ceux avec des valeurs des transaminases normales de référence, ne disposent pas de maladie hépatique chronique active. L'autre facteur associé à l'apparition d'une hépatotoxicité est l'ingestion excessive d'alcool. Dans une précédente étude menée auprès de la population générale, la toxicité hépatique de l'isoniazide chez les buveurs habituels était 4 fois la toxicité hépatique chez les autres. Le seul facteur associé à un risque plus élevé d'hépatotoxicité dans l'étude de Sadaphal et al. était l'ingestion excessive d'alcool. Toutefois, dans une autre étude, qui portait sur les patients recevant l'isoniazide et la rifampicine, il n'y avait pas de différences significatives dans la toxicité entre les patients alcooliques et les patients qui ne sont pas alcooliques. Dans la présente étude, les valeurs des transaminases et le statut anti-VHC étaient similaires chez les buveurs et les abstinents. Il a été décrit que l'ingestion d'alcool peut augmenter la gravité de l'infection par le VHC associées par conséquent, l'utilisation de l'isoniazide chez ces patients pourraient avoir un effet supplémentaire. Cependant, ces résultats doivent être lus avec prudence, car les informations sur les habitudes de consommation d'alcool peut être potentiellement biaisée, en particulier dans un groupe comprenant les usagers de drogues. Aucun des autres facteurs étudiés ont été associés à la présence d'hépatotoxicité. Âge, qui est l'un des facteurs de risque les plus acceptées, n'a pas été corrélée à cause de la gamme étroite d'âge de la population étudiée. En résumé, le traitement de la LTI avec isoniazide utilisateurs séronégatifs drogue semble être sûr et bien toléré. Dans cette étude, aucun cas d'hépatotoxicité grave n'a été observé, bien que fréquentes élévations de valeur de transaminase, généralement asymptomatiques ou oligosymptomatiques, ont été trouvés. Les élévations des transaminases se produisent habituellement au cours des 3 premiers mois de traitement, et le rôle de l'isoniazide comme agent causal était pas du tout clair. Ces résultats sont particulièrement importants chez les patients qui consomment de l'alcool de façon excessive et ceux qui ont eu des modifications de valeur des transaminases avant qu'ils ont commencé à recevoir un traitement, surtout si elles ont des anticorps du VHC.